PW، WFI و بخار تمیز در صنایع دارویی؛ تفاوت‌ها، کاربردها و الزامات مهندسی

در یک کارخانه دارویی، آب و بخار صرفاً بخشی از تأسیسات عمومی نیستند. در بسیاری از فرآیندها، این سیالات به‌صورت مستقیم یا غیرمستقیم با محصول، تجهیزات، سطوح فرآیندی و مراحل تمیزکاری و استریل‌سازی ارتباط دارند.به همین دلیل، انتخاب، تولید، ذخیره‌سازی، توزیع، کنترل آلودگی میکروبی، پایش و احراز صلاحیت سیستم‌های آب تصفیه‌شده دارویی یا PW، آب قابل تزریق یا WFI و بخار تمیز باید بر اساس کاربرد موردنظر و الزامات واقعی فرآیند انجام شود.یکی از اشتباهات رایج، مقایسه این سه مورد تنها بر اساس «میزان خلوص» است. تفاوت آن‌ها به مجموعه‌ای از عوامل، شامل الزامات کیفیت، کاربرد، فناوری تولید، طراحی شبکه توزیع، روش کنترل و احراز صلاحیت مربوط می‌شود.بنابراین، این سیستم‌ها را باید متناسب با نقش و الزامات اختصاصی هرکدام طراحی و ارزیابی کرد.

آب تصفیه‌شده دارویی یا PW چیست؟

PW آبی است که با استفاده از فرآیند تصفیه مناسب، به کیفیت تعیین‌شده برای این رده از آب دارویی می‌رسد. در USP نیز تهیه این آب با استفاده از فرآیندی مناسب و از منبع آبی با کیفیت قابل‌قبول در نظر گرفته شده است.بسته به کیفیت آب ورودی، ظرفیت موردنیاز و روش بهره‌برداری، مراحل تولید می‌توانند شامل ترکیبی از فناوری‌های زیر باشند:

• پیش‌تصفیه و فیلتراسیون

• سختی‌گیری

• اسمز معکوس یا RO

• یون‌زدایی الکتریکی یا EDI و تبادل یونی

• تابش فرابنفش یا UV

• اولترافیلتراسیون یا UF

این فهرست، ترتیب الزامی و یکسانی برای تمام پروژه‌ها نیست. انتخاب فناوری و ترتیب مراحل باید بر اساس کیفیت آب ورودی، کیفیت موردنیاز، ظرفیت تولید و روش کنترل آلودگی میکروبی انجام شود.PW، متناسب با کاربرد و الزامات مربوط، می‌تواند در تولید برخی محصولات، تهیه محلول‌ها، شست‌وشوی تجهیزات، آبکشی میانی یا نهایی و همچنین تأمین آب ورودی سیستم تولید WFI استفاده شود.رده آب باید بر اساس کاربرد موردنظر انتخاب شود.

WFI؛ آب با الزامات مشخص برای کاربردهای حساس

WFI یکی از سیالات حیاتی در صنایع دارویی است. این رده از آب در کاربردهایی استفاده می‌شود که کنترل کیفیت شیمیایی، آلودگی میکروبی و به‌ویژه اندوتوکسین‌های باکتریایی اهمیت بالایی دارد.یکی از تفاوت‌های مهم WFI با PW، الزامات مربوط به اندوتوکسین و نوع کاربردهای آن است. در European Pharmacopoeia نیز مشخصات WFI در تک‌نگاشت مستقل Water for Injections (0169) تعریف شده است.بنابراین، WFI را نباید صرفاً «PW با خلوص بیشتر» دانست. این آب، رده‌ای مشخص از آب دارویی با کاربردها، معیارهای کیفیت و الزامات کنترلی معین است.

WFI چگونه تولید می‌شود؟

تقطیر از روش‌های اصلی و باسابقه تولید WFI است. فناوری‌های مبتنی بر غشا نیز، در صورت پذیرش در مرجع دارویی مربوط و تأمین الزامات طراحی و کنترل، می‌توانند مورد استفاده قرار گیرند.در انتخاب روش تولید، باید بررسی شود که کدام فناوری می‌تواند کیفیت موردنیاز را به‌صورت پایدار تأمین و حفظ کند.این بررسی باید کل سیستم را در بر بگیرد: کیفیت آب ورودی، پیش‌تصفیه، تولید، کنترل آلودگی میکروبی و اندوتوکسین، ذخیره‌سازی، توزیع، کاهش آلودگی میکروبی و پایش.کیفیت WFI فقط به خروجی دستگاه تولید محدود نمی‌شود. مدار توزیع، بخشی از سیستم تأمین کیفیت آب است و باید همراه با واحد تولید طراحی و ارزیابی شود.

شبکه توزیع؛ جایی که کیفیت باید حفظ شود

ممکن است آب در خروجی واحد تولید کاملاً مطابق مشخصات فنی باشد، اما طراحی یا بهره‌برداری نامناسب شبکه توزیع، کیفیت آن را کاهش دهد.عواملی مانند Dead Leg، راکد ماندن آب، تخلیه نامناسب، کنترل ناکافی آلودگی میکروبی، وضعیت نامطلوب سطح و کنترل نامناسب دما می‌توانند خطر آلودگی را افزایش دهند.

بنابراین، طراحی مدار توزیع باید از ابتدا موارد زیر را پوشش دهد:

• الگو و سرعت جریان

• دمای بهره‌برداری

• کنترل نواحی Dead Leg

• شیب لوله‌ها و قابلیت تخلیه

• جنس اجزا و کیفیت پرداخت سطح

• روش کاهش و کنترل آلودگی میکروبی

• محل‌ها و روش نمونه‌برداری

وضعیت واقعی سیستم پس از نصب نیز باید با طراحی و الزامات مصوب تطبیق داده شود.

چرا گردش مداوم آب اهمیت دارد؟

در بسیاری از سیستم‌های PW و WFI، گردش مداوم آب یکی از ابزارهای کنترل شرایط سیستم است. این گردش به کاهش نواحی راکد، توزیع یکنواخت‌تر دما یا ماده مورد استفاده برای کنترل آلودگی و پایداری شرایط مدار کمک می‌کند.در سیستم‌هایی که با آب گرم بهره‌برداری می‌شوند، دما می‌تواند یکی از ابزارهای اصلی کنترل رشد میکروبی باشد. دمای بهره‌برداری باید بر اساس طراحی و عملکرد اثبات‌شده سیستم تعیین شود.بسته به نوع سیستم، روش‌هایی مانند استفاده از ازن، آب داغ یا مواد شیمیایی مناسب نیز می‌توانند برای کاهش آلودگی میکروبی به کار روند.انتخاب روش باید با توجه به طراحی سیستم، سازگاری مواد و قطعات، خطر آلودگی میکروبی، شرایط بهره‌برداری و نتایج اعتبارسنجی انجام شود.

مخزن ذخیره؛ بخشی از کنترل کیفیت آب

مخزن ذخیره باید به‌گونه‌ای طراحی شود که احتمال ایجاد شرایط مساعد برای رشد میکروبی کاهش یابد و امکان شست‌وشو و کنترل آلودگی آن فراهم باشد.موارد زیر در طراحی مخزن اهمیت دارند:

• تجهیز پاشش و پوشش مناسب سطوح داخلی

• فیلتر اگزاست

• شکل مخزن و قابلیت تخلیه

• محل اتصال مسیر گردش آب

• طراحی مسیر تنفس و سرریز، در صورت وجود

• امکان اجرای مؤثر روش کاهش آلودگی میکروبی

مخزن یکی از اجزای مؤثر در حفظ کیفیت آب است و باید همراه با مدار توزیع ارزیابی شود.

بخار تمیز چیست؟

بخار تمیز یا Clean Steam برای کاربردهای حساس دارویی تولید و کنترل می‌شود. اصطلاح Pure Steam یا بخار خالص نیز در این حوزه استفاده می‌شود؛ الزامات دقیق هر عنوان باید در مرجع و مشخصات فنی پروژه روشن باشد.این بخار می‌تواند در استریل‌سازی درجا یا SIP، استریل‌سازی تجهیزات فرآیندی و سطوح در تماس با محصول به کار رود.بخار عمومی کارخانه معمولاً برای گرمایش، تأسیسات و مصارف غیرمستقیم استفاده می‌شود. در مقابل، بخار مورد استفاده در کاربردهای حساس دارویی باید از نظر کیفیت و نحوه تولید و توزیع، با الزامات همان کاربرد سازگار باشد.بنابراین، عنوان «بخار تمیز» به‌تنهایی کافی نیست؛ باید مشخص شود چه معیارهایی برای کیفیت و پذیرش آن تعریف شده‌اند.

کیفیت بخار؛ فراتر از فشار و دما

بخار ممکن است فشار و دمای ظاهراً مناسبی داشته باشد، اما برای استریل‌سازی عملکرد مطلوبی ارائه ندهد.در ارزیابی کیفیت فیزیکی بخار، پارامترهای زیر می‌توانند اهمیت داشته باشند:

• گازهای غیرقابل‌تقطیر: می‌توانند مانع تماس مؤثر بخار با سطح و انتقال مناسب حرارت شوند.

• درجه خشکی بخار: بیانگر سهم بخار در مخلوط بخار و قطرات آب است. رطوبت بیش‌ازحد می‌تواند شرایط نامناسبی برای فرآیند ایجاد کند.

• فوق‌گرمایش: وضعیتی که دمای بخار از دمای اشباع متناظر با فشار آن بالاتر است و می‌تواند رفتار انتقال حرارت را تغییر دهد.

کندانس؛ بخشی جدایی‌ناپذیر از طراحی سیستم بخار

کندانس، آب حاصل از تقطیر بخار است و هنگام انتقال حرارت به‌طور طبیعی تشکیل می‌شود. طراحی سیستم باید امکان جمع‌آوری و تخلیه مناسب آن را فراهم کند.تجمع نامناسب کندانس می‌تواند باعث کاهش انتقال حرارت، ایجاد نقاط سرد، ضربه قوچ و افزایش خطر اختلال در چرخه SIP شود. همچنین بسته به شرایط سیستم، می‌تواند در بروز خوردگی نقش داشته باشد.به همین دلیل، شیب لوله‌ها، نقاط تخلیه، تله‌های بخار، جداکننده‌ها و مسیر خروج کندانس باید به‌عنوان اجزای اصلی طراحی سیستم بخار تمیز در نظر گرفته شوند.

ارتباط SIP با بخار تمیز

در یک چرخه SIP، رسیدن خط اصلی بخار به فشار یا دمای مشخص، به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که تمام نقاط سیستم استریل شده‌اند.باید بررسی شود:

• آیا بخار به تمام سطوح بحرانی رسیده است؟

• آیا هوا به‌درستی از سیستم خارج شده است؟

• آیا کندانس از نقاط حساس تخلیه می‌شود؟

• نقاط سرد سیستم کجا هستند؟

• آیا دمای موردنیاز برای مدت تعیین‌شده حفظ شده است؟

• آیا شرایط چرخه تکرارپذیر است؟

بنابراین، طراحی سیستم بخار تمیز مستقیماً با احراز صلاحیت فرآیند SIP ارتباط دارد.

انتخاب جنس تجهیزات و لوله‌کشی

در بسیاری از سیستم‌های آب دارویی، استنلس استیل 316L کاربرد گسترده‌ای دارد. بااین‌حال، تعیین رده آلیاژی به‌تنهایی کافی نیست.کیفیت مواد، جوشکاری، پرداخت سطح، روش ساخت، پسیواسیون و طراحی بهداشتی باید در کنار یکدیگر بررسی شوند.انتخاب آلیاژ مناسب، زمانی نتیجه مطلوب می‌دهد که ساخت و آماده‌سازی سطح نیز با الزامات سیستم هماهنگ باشند.

نقش ASME BPE در طراحی سیستم

استاندارد ASME BPE یکی از مراجع مهم طراحی و ساخت تجهیزات زیست‌فرآیندی و دارویی است و موضوعاتی مانند مواد، طراحی، ساخت، بازرسی و آزمون را پوشش می‌دهد.در سیستم‌های PW، WFI و بخار تمیز، الزامات مرتبط این استاندارد باید در کنار الزامات دارونامه، نیازمندی‌های کاربر یا URS و مشخصات فنی پروژه بررسی شوند.در این میان، دو موضوع مکمل وجود دارند:

• دارونامه: کیفیت موردنیاز آب یا بخار را، در محدوده موضوعات تحت پوشش خود، تعریف می‌کند.

• استاندارد مهندسی: الزامات طراحی، ساخت و ارزیابی سیستم را مشخص می‌کند.

طراحی باید شرایطی فراهم کند که کیفیت تعیین‌شده در طول بهره‌برداری قابل حفظ باشد.

دارونامه؛ مبنای تعیین کیفیت آب

پیش از شروع طراحی باید پاسخ چهار پرسش مشخص باشد:

• کدام دارونامه یا مرجع دارویی ملاک است؟

• چه رده‌ای از آب موردنیاز است؟

• آب در چه کاربردی استفاده می‌شود؟

• معیارهای پذیرش چیست؟

احراز صلاحیت؛ اثبات پایداری کیفیت

یک سیستم آب دارویی زمانی قابل‌اتکاست که بتوان نشان داد در محدوده بهره‌برداری تعیین‌شده، کیفیت موردنیاز را به‌صورت پایدار تولید و حفظ می‌کند.برنامه احراز صلاحیت، متناسب با پروژه، می‌تواند شامل مراحل زیر باشد:

• DQ؛ احراز صلاحیت طراحی: بررسی انطباق طراحی با نیازمندی‌ها و الزامات.

• IQ؛ احراز صلاحیت نصب: بررسی و مستندسازی نصب صحیح تجهیزات و اجزا.

• OQ؛ احراز صلاحیت عملکرد: بررسی عملکرد سیستم در شرایط و محدوده‌های تعریف‌شده.

• PQ؛ احراز صلاحیت کارایی: اثبات توانایی سیستم در تأمین پایدار کیفیت موردنیاز در شرایط بهره‌برداری تعیین‌شده.

در این مراحل، متناسب با رده آب و طراحی سیستم، پارامترهایی مانند هدایت الکتریکی، کربن آلی کل یا TOC، شمارش میکروبی، اندوتوکسین، دما و دبی بررسی می‌شوند.

پایش و تحلیل روند

ارزیابی سیستم آب دارویی نباید به یک نمونه یا یک نقطه از شبکه محدود شود. نقاط نمونه‌برداری باید وضعیت واقعی تولید، ذخیره‌سازی، توزیع و مصرف آب را نشان دهند.نمونه‌برداری از نقاط مصرف اهمیت زیادی دارد؛ زیرا کیفیت آب ممکن است پس از خروج از واحد تولید و هنگام عبور از شبکه تغییر کند.علاوه بر نتیجه هر نمونه، روند تغییرات نتایج نیز باید بررسی شود. ممکن است یک پارامتر هنوز در محدوده پذیرش باشد، اما افزایش تدریجی آن نشانه تغییر شرایط سیستم باشد.برای مثال، افزایش TOC، بالا رفتن شمارش میکروبی یا تغییر الگوی هدایت الکتریکی می‌تواند پیش از ثبت نتیجه خارج از مشخصات، نیاز به بررسی را نشان دهد.بنابراین، برنامه پایش باید شامل حدود هشدار و اقدام، تحلیل روند و روش بررسی انحراف‌ها باشد.

تفاوت حد هشدار، حد اقدام و حدود پذیرش

این مفاهیم نقش یکسانی ندارند:

• حدود پذیرش: معیارهای رسمی پذیرش کیفیت آب بر اساس مشخصات مصوب.

• حد هشدار: نشانه‌ای برای توجه به تغییر رفتار سیستم و بررسی زودهنگام شرایط.

• حد اقدام: آستانه‌ای که عبور از آن، بررسی و اقدام مشخصی را طبق روش اجرایی الزامی می‌کند.

این حدود باید بر اساس الزامات مربوط، داده‌های پایش و شناخت عملکرد سیستم تعیین شوند.اگر بررسی فقط پس از خروج نتیجه از حدود پذیرش آغاز شود، فرصت شناسایی و اصلاح زودهنگام برخی مشکلات از دست می‌رود.

تفاوت PW، WFI و بخار تمیز در یک نگاه

سیستم	ماهیت و کاربرد	محور اصلی توجه
PW	آب تصفیه‌شده برای کاربردهای دارویی متناسب با الزامات محصول و فرآیند	تأمین و حفظ کیفیت شیمیایی و میکروبی موردنیاز
WFI	آب با مشخصات دارونامه‌ای معین برای کاربردهای حساس، از جمله کاربردهای مرتبط با فرآورده‌های تزریقی	کنترل کیفیت شیمیایی، میکروبی و اندوتوکسین
بخار تمیز / بخار خالص	بخار مورد استفاده در کاربردهای حساس، مانند SIP و استریل‌سازی سطوح فرآیندی	کیفیت متناسب با کاربرد، انتقال حرارت مؤثر و مدیریت هوا و کندانس

این سه مورد را نمی‌توان صرفاً از کم‌خلوص به پرخلوص رتبه‌بندی کرد؛ هرکدام کاربرد و معیارهای کیفیت مشخصی دارند.

از طراحی تا بهره‌برداری روزمره

توسعه این سیستم‌ها از تدوین URS، تعیین الزامات کیفیت و ارزیابی ریسک آغاز می‌شود. سپس طراحی فرآیند، تهیه P&ID، طراحی بهداشتی، انتخاب تجهیزات و تدوین منطق کنترل انجام می‌شوند.پس از ساخت، آزمون پذیرش در کارخانه و محل نصب یا FAT و SAT، راه‌اندازی و مراحل احراز صلاحیت اجرا می‌شوند. در ادامه نیز پایش روزمره، تحلیل روند و بررسی انحراف‌ها باید حفظ شوند.کیفیت سیستم حاصل طراحی صحیح، اجرای مناسب و کنترل مستمر در طول عمر بهره‌برداری است.در یک کارخانه دارویی، PW، WFI و بخار تمیز بخشی از زیرساخت کیفیت محصول هستند. طراحی آن‌ها باید با مشخص‌کردن کاربرد آغاز شود و تولید، ذخیره‌سازی، توزیع، کنترل آلودگی، پایش و احراز صلاحیت را به‌صورت یکپارچه در بر بگیرد.هدف، ایجاد سیستمی است که بتواند کیفیت موردنیاز را تولید کند، حفظ کند و با داده‌های قابل‌اعتماد و مستند نشان دهد.